Khi đang là một lãng sĩ (ronin), Ryouma đã quyết định ám sát Katsu Kaishu, một viên chức cấp cao trong Mạc Phủ và là người ủng hộ hiện đại hóa và phương tây hóa. Tuy nhiên, Katsu Kaishu ngược lại đã thuyết phục được Ryoma về sự vô ích của việc chống lại sức mạnh của ngoại bang và về một kế hoạch lâu dài nhằm cường hóa quân đội Nhật Bản. Thay vì giết chết Katsu Kaishu, Ryouma trở thành trợ lý và nhận sự bảo hộ của ông ta.

Năm 1864, khi Mạc Phủ bắt đầu giai đoạn truy bắt phản quân, Ryouma chạy trốn tới Kagoshima phiên Satsuma, nơi sau này đã trở thành đầu não phong trào chống lại Mạc Phủ. Ryouma đã bí mật làm người trung gian đàm phán liên minh giữa phiên Choushu và phiên Satsuma. Hai phiên này đã từng là kẻ thù của nhau trước kia, và vị trí của Ryouma là một "người đứng giữa" đã nhận được sự tin tưởng từ cả hai phía.

Ryouma thường được coi là "cha đẻ của Hải quân Nhật hiện đại" trong vai trò là người sáng lập một lực lượng hải quân hoàn toàn mới (với sự giúp đỡ của phương Tây) giúp Satsuma và Choushu có đủ thực lực chống lại lực lượng hải quân của Mạc Phủ. Ryouma đã lập được một hải đội riêng và công ty thương mại Kameyamashachu với sự giúp đỡ của phiên Satsuma. Sau này Kameyamashachu trở thành Kaientai.

Những chiến thắng liên tiếp của phiên Choushu trước quân đội Mạc Phủ năm 1866 và sự sụp đổ sắp xảy ra của Mạc Phủ đã làm cho Ryoma trở thành một người có giá trị với phiên Tosa. Ryouma được nghênh đón trở về Kouchi. Phiên Tosa muốn sắp đặt một cuộc đàm phán giữa Mạc Phủ và Thiên Hoàng, điều có thể ngăn cản sức mạnh của Liên minh Choushu – Satsuma đang đe dọa lật đổ Mạc Phủ và nhân cơ hội đó, trở thành một trong những lực lượng mới tại Nhật Bản. Ông đóng vai trò quan trọng trong những cuộc đàm phán liên tiếp đã dẫn tới sự trao trả quyền lực tự nguyện của Tướng Quân Tokugawa Yoshinobu năm 1867, theo đó Nhật Bản bắt đầu Minh Trị Duy Tân.

Ryouma đã bị ám sát ở tuổi 31 (theo âm lịch cũ ông sinh ngày 15/11/1835 và mất đúng ngày sinh của mình năm 1867) ở quán trọ Oumiya tại Kyoto, không lâu trước khi Minh Trị Duy Tân bắt đầu. Điều tra ban đầu buộc tội những thành viên của Shinsengumi về cái chết của Ryouma và Nakaoka Shintarou (và người đứng đầu Shinsengumi là Kondou Isami đã phải chịu trách nhiệm trước điều đó), nhưng một thành viên Tá Mạc khác, Imai Nobuo của nhóm Mimawarigumi đã thừa nhận tội giết người vào năm 1870. Mặc dù Sasaka Tadasaburou và Imai Nobuo đã nhận tội, nhưng những kẻ sát nhân thật sự chưa bao giờ bị trừng phạt và kết tội.